治疗市场关口前移，阿尔茨海默病如何突破

　　吴斌(化名)的父亲在三年前被确诊为阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,下称“AD”,俗称“老年痴呆症”),当时意识到要带父亲去医院检查时,其父亲已经发生过多次走失,甚至时常用酱油、醋等调料洗手。

　　“医生确诊时,已经是中度AD,我父亲病情进展很快,去年下半年已经离世。”吴斌回忆父亲从被医生确诊为AD到离世的近三年时间里,一家人都没有生活质量可言。除了3岁的外孙,其他人都被安排了轮流照护。依旧难以负担,不仅是在经济上,也包括身体和精神上。

　　“他几乎是24小时不睡觉,也不进食。”吴斌坦言,因为父亲的阿尔茨海默病,除了让自己无法正常工作,也让自己的家庭在社区里“出了名”。“父亲出门必走丢,也记不住家里人的名字,经常是熟人送回来的,也有找不到报警的时候。”吴斌说,父亲算是同辈人中受教育程度高的,以前也一直被敬重。

　　AD市场巨大,就诊和治疗率却很低

　　《世界阿尔茨海默病报告2019》显示,2019年全球痴呆症患者超过5000万。每3秒钟就有1例AD患者被确诊,2050年,全球患有老年痴呆的人数将从目前的5000万人增加至1.52亿人。其中,我国目前有 1000万左右的阿尔茨海默病患者,是患者数量最多的国家,相当于全球发达国家患者数量的总和。

　　上海瑞金医院神经内科主任汤荟冬表示:“50%-70%来就诊的病人都有明显的认知障碍。而认知障碍可影响整个家庭的正常生活。在整个疾病进程中,患者家属的态度会出现两个极端:疾病早期症状较轻时,患者家属一点都不重视;在疾病明显加重时,又极其迫切希望治愈。很多医疗从业人员也会有这样的认知偏差。”

　　汤荟冬主任指出,认知障碍是指大脑皮层功能受损导致获取和加工知识过程的能力受损,包括学习,记忆,语言,理解力,判断力等。认知障碍可以发生于任何年龄段。AD是老年人认知障碍的最主要的类型,俗称老年痴呆。痴呆除了AD以外,还包括血管性痴呆、帕金森痴呆等。其中,AD占比最高,且起病缓慢而隐匿,病因不明。

　　作为人口大国,我国阿尔茨海默病患者人数也已居世界第一。2019年的数据统计显示,我国已确诊的AD患者有超过1000万。此外,以家庭为主的养老模式在一定程度上掩盖了国内阿尔茨海默病的严重性——家庭照护者疲于24小时不间断看护,身心长期承受巨大压力。然而就如汤荟冬主任所言,很多人甚至是部分医师到目前对于该疾病的认识仍存在大量误区,导致我国阿尔茨海默病就诊率和治疗率非常低。

　　中国正进入深度老龄化社会,到2022年,中国65岁以上人口将占到总人口的14%。而中国阿尔茨海默病患病率正在大幅增长,有机构预计,预计 2050年中国AD患者数量将增至2800万。与此同时,照料阿尔茨海默病患者的家庭照料成本将占整个治病成本的80%,无可避免将成为患者家庭的沉重负担,也将成为未来我国面临的严峻社会问题。

　　上海第一人民医院神经科主任医师、AD专病医生冯庭怡表示,应该说这个数字庞大、数据比较客观。这也是患病人数逐年增加的一个表现。但就诊率却只有25%左右,真正接受规范化治疗的患者,也只有20%左右。

　　实际上,除了大众对这一疾病的错误认知和医疗资源配备不足的原因外,造成就诊率和治疗率低的原因还包括患者及其家庭成员自身对这一疾病的病耻感。阿尔茨海默病国际组织(ADI)发布《世界阿尔茨海默病报告2019:对痴呆症的态度》详细探讨了与痴呆症相关的病耻感的本质。

　　调查结果显示,阿尔茨海默病带来的病耻感妨碍了人们寻求帮助,大约50%的阿尔茨海默病患者认为受到医疗保健专业人员(医生和护士)的忽视,而33%的人认为,如果他们患有阿尔茨海默病,将不会得到卫生专业人员或医生的倾听。

　　企业研发投入大、可选择药物却极少

　　和庞大患者基数不匹配的除了低就诊率和治疗率,还有在这一领域上药物研发的高失败率和极少的药物选择。也因此,AD治疗药物被认为是人类疾病研究史上最难攻克的领域。

　　数据显示,2002年以来,制药企业先后投入2000多亿美元用于AD新药研发,然而,在200多项临床研究中,成功上市的AD药物屈指可数,药品研发失败率高达99.6%。

　　“未来十年,由于高龄人群基数变大,中国的认知症会迎来爆发。”上海剪爱公益发展中心负责人汤彬直言,当下治疗主要依赖药企在推动,他们在药物研发投入上都不少,但多数药物在临床II期到III期阶段就失败了。

　　据了解,发病机制不明确、发病原因复杂、病程长且持续进展等是AD药品研发的主要困境。目前发现阿尔茨海默病已超过100年,但全球用于临床治疗的药物只有5款,分别是多奈哌齐、卡巴拉汀、氢溴酸加兰他敏、美金刚,以及2019年底在中国上市的九期一(甘露特钠胶囊,GV-971)。

　　值得注意的是,最新获批的九期一是一款靶向脑肠轴的药物,是AD治疗药物领域的最新突破,填补了2003年美金刚获批之后阿尔茨海默病药物市场近十七年的空白。

　　资料显示,甘露特钠胶囊作为一款靶向脑—肠轴的低分子酸性寡糖药物,以海洋褐藻提取物为原料,其作用机制是通过重塑肠道菌群平衡、降低神经炎症反应、减少脑内Aβ沉积,从而改善认知功能,治疗阿尔茨海默病。

　　根据北京协和医院神经内科主任医师李延峰的介绍,目前临床上常用的药物类别包括胆碱脂酶抑制药物、兴奋性氨基酸(NMDA)拮抗剂、脑肠轴靶向药。其中,新一代脑肠轴靶向药是2019年中国研发团队经历22年潜心研究的成果,基于阿尔茨海默病发病机理研究中提出的脑肠轴理论。该理论认为肠道菌群失衡导致其代谢产物异常,异常的代谢产物刺激外周免疫炎症,促使免疫细胞向大脑浸润,并引起脑内炎症细胞的活化,进一步加重该病相关神经炎症过程,与Aβ神经毒性作用一起,共同导致神经元的死亡及痴呆的发病。

　　提前干预“认知功能下降”

　　吴斌回忆父亲离世前的日子,“因为一直不进食也不睡觉,只能卧床了但仍是很好动。亲人看着他的样子心疼又无奈。”生活在吉林某三线城市的吴斌形容自己文化水平有限,关于阿尔茨海默病的信息都来自市中心医院给父亲确诊的医生。

　　他十分懊恼没有更早一些时候发现父亲的异常,也没有更早一些时候让专业的医生对父亲的病情进行干预。

　　与癌症治疗相似,阿尔茨海默病在早期获得有效控制对于疾病治疗具有重要意义。汤荟冬指出:“患者每早一年获得诊断,对其进行及时干预和治疗可延缓其五年的疾病进展。”

　　医学界普遍认为,阿尔茨海默病分为3个阶段:临床前期,患者可能有轻微的认知功能下降,但客观认知检查在正常范围内,此时大脑已发生诸如Aβ沉积等病理变化;轻度认知功能障碍(MCI)阶段,表现为记忆力或其他认知功能进行性减退;痴呆阶段。

　　“由于临床前期认知功能下降不易察觉,因此早筛查、早治疗至关重要”,上海交通大学附属第六人民医院老年病科行政副主任郭起浩表示,大量临床经验表明,通过干预“认知功能下降”,能够大大减缓疾病进程,部分逆转认知功能损害。但当患者进入痴呆阶段时,认知功能已经严重损害、无法逆转。

　　目前认知功能下降是可以被患者主观感知到的,但按照客观标准,智力表现仍然在正常范围内,这样的情况被称为“主观认知下降”(SCD)。德国神经退行性疾病中心领导的一个研究小组得出结论,个人感知可以成为早期发现阿尔茨海默病的重要指标。

　　发表在美国神经病学学会医学杂志《神经病学》(Neurology)上的一项涉及449名老年人的新研究中,研究人员发现,主观上感觉出现记忆障碍的个体通常也会表现出与脑脊液异常相关的可检测认知缺陷。这些发现进一步为“通过干预认知功能下降以早期诊断和治疗阿尔茨海默病”提供科学依据。

　　郭起浩认为,认知功能下降初期会使生活轻度受影响,例如出去买菜忘了付钱、要买五样菜只买了三样菜等。如果出现上述现象就应该及时检测。另外,已有阿尔茨海默病家族史的人群,更应高度关注认知功能下降的初期症状。

　　据了解,许多患者因病耻感的问题延迟甚至拒绝就诊。这时,认知功能下降的量表测评是了解病情的重要手段,例如“日常认知量表”、“日常生活能力量表”等。

　　此外,冯庭怡表示,认知功能障碍有一些定量性的量表,例如MMSE简易精神量表,还有一些精神心理学的量表测定,此外还有针对日常生活能力的测试,既有针对患者的测试,也有针对家属旁观者的问卷。然而这些量表与测试目前并没有得到普及,并且大部分人不知如何应用。

　　量表测评的方式已在国外有例可循,国外有一些机构,面向城市中所有的老年人做量表的自评,并作为一个健康管理档案存档,每年自评一次能够看出得分变化,以此来判断认知功能下降的程度,用于管理疾病发展。

　　郭起浩表示,这种量表的推广成本低、可及性高、敏感性高,能够通过早期检测认知功能下降程度,来一定程度预测阿尔茨海默病、甚至其他疾病的患病风险,因此在中国大面积推广具有必要性。

　　与此同时,我国已经发布的《健康中国行动2019—2030年》》中也明确指出:我国老年人整体健康状况不容乐观,到2022年和2030年,65岁及以上人群老年期痴呆患病率增速下降。老年人及其家属要了解老年期痴呆等疾病的有关知识,发现可疑症状及时到专业机构检查,做到早发现、早诊断、早治疗。

　　治疗市场关口前移

　　找到新的治疗法来预防阿尔茨海默病的发展是全球老龄化人口结构中继续解决的医学难题。不久前有科学媒体NewScientist发布文章《阿尔茨海默病可能始于肠道并扩散至大脑》,文中认为,β-淀粉样蛋白的蛋白质在大脑中聚集形成斑块,破坏正常的大脑功能。科学家在死于这一疾病的人的肠道中发现β-淀粉样沉积物。

　　《生理学杂志》(TheJournalofPhysiology)7月2日发表的最新研究也表明,肠道中错误折叠的蛋白质可能导致小鼠出现类似阿尔茨海默病的症状。根据研究结果,如果在中枢神经系统(大脑和脊髓)中积累的β-淀粉样蛋白来自大脑外部(外周神经系统),那么减少进入大脑的β-淀粉样蛋白的数量,或者将其困在外周可能会延缓阿尔茨海默病的发病。这种治疗在病人出现任何痴呆症状之前,可能只是出现认知功能下降的问题时就开始干预。

　　这一AD治疗市场关口的前移或带来无法预测的想象空间。“AD的另外一个突破点就是希望能够在早期干预,治未病,我们希望2025年,使AD变成一种可预防的疾病。”礼来神经科学治疗领域医学总监吴胜虎曾表示。

　　根据 Zion Market Research报告显示,预计到 2024年底全球阿尔茨海默病药物市场将达到 56.6亿美元,这也让中外生物制药企业纷纷瞄准阿尔茨海默病研发新药。

　　2012年,强生与辉瑞合作的单抗药物 Bapineuzumab遭遇 III期临床失败;2014年,瑞士制药巨头罗氏的单抗药物 Gantenerumab也同样在 III期临床中遭遇失败;2016年,制药巨头礼来广受瞩目的阿尔茨海默症新药3期临床试验数据也未达预期;2017年,默沙东也宣布停止开发。几乎是每一年均有药厂宣布阿尔茨海默病新药研发失败。但即使遭受了多次失败,国内外制药公司和科学界依然没有放弃解答这一“难题”。

　　吴斌说到:“尽管父亲已经离世,但还是会有很多周围的朋友,甚至朋友的朋友来求助我,该去哪里看病,要如何接受治疗,怎么看护。作为经历过的人都会很期待能够有新药或者更先进的治疗手段来帮助阿尔茨海默病患者及其家庭。”