学者孙作东推翻生命科学基础经典理论霍奇金的“离子学说”

　　近日，在美国医学科学期刊Journal of US-China Medical Science (UCMS)同期刊发黑龙江省亚欧脑科学研究院孙作东研究员的二篇论文——Enlightening Point of View Based on Potassium Channel “Origami Windmill” Model（基于钾离子通道“折纸风车”模型的启发性观点）、Interpretation of Action Potential Generation Mechanism in Cardiomyocytes by Potassium Channel “Origami Windmill” Model（用钾离子通道“折纸风车”模型阐释心肌细胞动作电位发生机制）。其中，《启发性观点》一文用了23个版面对1902年以后有关细胞生物电产生机制的基础理论研究与经典基础实验结果进行了梳理与批注，从根本上推翻了Hodgkin学派创立的“经典”理论——离子学说，彻底否定了依据离子学说建立的数学模型——Goldman-Hodgkin-Katz（GHK）方程与Hodgkin-Huxley（H-H）方程。

　　细胞的生物电现象，是细胞的基本特征。1939年，Hodgkin与Huxley测出了神经纤维细胞膜内外的电位差。目前，解释细胞生物电现象的理论基础就是Hodgkin学派创立的离子学说以及依据离子学说所建立的GHK方程与H-H方程。事实上，人类对细胞的生物电现象的理解，并不清楚甚至出现了颠覆性的认知。自1902年Bernstein膜学说提出至今的118年间，细胞的生物电现象一直是生物学领域未解世界之难题。

　　论文作者孙作东研究员自1994年始，应用经颅电、经颅磁电刺激技术发明的系列脑病康复治疗设备——脑功能康复治疗仪（1995）、抑郁症治疗仪（2011）、帕金森病治疗仪（2011）、阿尔茨海默症治疗仪（2014）等，均为世界首创，被广泛地应用于脑神经疾病临床实践中，取得了显著的康复治疗效果。作为发明人，为了阐明仪器设备治疗机理和重大脑病的发病原因，应用物理生物学原理，从细胞分子水平相继提出了“脑细胞激活论”（2015）、“鸠子论”（2019）以及“K+通道‘折纸风车’模型”（2019）。K+通道“折纸风车”模型的建立，经历了实践—理论—再实践—再理论的推演过程。应用“折纸风车”模型原理，已经合理地阐释了神经纤维细胞与心肌细胞动作电位发生的全过程，因此得出的核心观点与传统理论离子学说背道而驰，即：细胞动作电位下降相，由K+内流所主导。离子学说则认为，细胞动作电位下降相，由K+外流所主导。面对如此截然相反的两种观点，作者追根溯源，对原有知识体系进行了梳理和批注，认为：

　　离子学说存在先天性不足。离子学说的基础是膜学说，离子学说对膜学说可能正确的观点没有明确肯定，对膜学说可能错误的观点也没有明确否定。无论是膜学说还是离子学说，都忽视了离子通道的结构与特点——进出口分别独立、离子进出通道“同向共享”，没有发现细胞动作电位的本质和膜内外离子交换的规律——膜面积守恒而离子数量不相等，致使后来的一系列实验研究工作误入歧途，使解决问题的方法变得越来越复杂和让人难以理解了。应用离子学说，正向推演，逻辑上无法自洽，而且与实验结果相矛盾；逆向推演，在下一时程前无法还原到动作电位的初始状态。离子学说现在的处境，就如同当年托勒密的“地心说”一样，科学家们为了维护地心说，在理论计算结果与实测数据不符的情况下，将几十个“本轮”“均轮”加到了既有体系上，结果是地心说依然无法自圆其说。

　　“同向共享”离子通道“折纸风车”模型

　　引自UCMS论文：基于钾离子通道“折纸风车”模型的启发性观点

　　GHK方程与H-H方程存在原则性缺陷。GHK方程，引用Gibbs-Donnan平衡原理、定场学说是错误的，更不适合应用Nernst方程进行计算，而H-H方程引用欧姆定律和膜电导，看似合情合理，实则犯了方向错误，并误导了之后的科学家们，而将Na+、Cl-、K+、Ca2+等离子的浓度的变化量作为模型的主要参数，更是GHK方程与H-H方程的致命缺陷。非常矛盾的是，这些原理和公式不适合被引用的原因，却被当成了引用的理由。在此基础上，推演出的GHK方程、H-H方程是缺少科学依据的。“四个参数画大象，五个参数鼻子晃”，用缺少科学依据的数学模型解释一个自然科学现象，无论这种解释多么完美多么神秘，其科学性及适用性都应存疑。起步于欧姆定律，结果却不能与欧姆定律自洽，这不符合奥卡姆剃刀原理——若无必要，勿增加实体。

　　基于离子学说及GHK方程、H-H方程存在的不足与缺陷，所产生的一系列启发性观点，牵涉到了生命科学的根本问题。离子通道可能“同向共享”，H2O通道、K+通道、Na+通道、Ca2+通道可能同属于一类通道，四种通道蛋白立体结构，很可能是同一个或同一类通道在不同状态时所表现出的四种不同“构象”，而不是或不代表是四种不同的离子通道。钠-钾泵、钙泵、钠钙交换体等可能根本不存在，应用离子学说正反向推演的结论都证明了钠-钾泵、钙泵、钠钙交换体的存在是不合理的；应用“折纸风车”模型原理，对细胞动作电位实验结果给出了十分合理的解释，不涉及钠-钾泵、钙泵、钠钙交换体，说明了钠-钾泵、钙泵、钠钙交换体的存在是不必要的；如果K+漏通道能够单独存在，相当于否定了离子学说，K+漏通道应归属于“L通道”。

　　这些观点涉及到的问题，不但与人类重大疾病的发病原因、治疗原则与方法密切相关，而且还可能深刻地影响到生命科学领域科研人员今后的科研方向。论文的观点均可证伪，如果能够证明“细胞动作电位下降相，由K+外流所主导”，本文的所有观点都将是不成立的。反之，本文的系列启发性观点将会不可避免地引发生命科学领域的一场革命。

　　论文中明确指出，今天的生物科学家多以数学模型为基础来研究生物学问题，并把数学模型当成是生物世界的真实存在。当数学模型与实验测得的结果不一致的时候，不是首先怀疑数学模型的错误，而是用削足适履的方式让实验结果去附和数学模型，这种做法的后果就是一场灾难，导致了现代生物科学陷入到了一个非常难以自拔的困境，且越陷越深。

　　论文中也体现了作者对生命科学未来的担忧。认为，1902年至今生命科学知识的累加，似乎已经到了积重难返的地步。如果基础理论从根本上就已经存在缺陷，将如何纠正？由谁来纠正？这是生命科学共同体必须面对且无法回避的一个现实问题。这些尚存异议的“基础知识”却被美国当成了“公认”的理论，写进了世界“最具权威”的优秀生命科学高等教材中和高中主流理科教材里。例如，美国贝尔主编的《神经科学：探索脑》，美国埃里克R.坎德尔等著的《神经科学原理》，美国B.艾伯茨等著的《细胞生物学精要》，美国伯鲁塞尔等著的《细胞的分子生物学》，美国R.菲利普斯等著的《细胞的物理生物学》，美国奥尔顿·比格斯等著的《生物：生命的动力》……这些世界“最具权威”的生命科学教材，对世界各国的影响是深远的。目前，世界各国都在面临教材更改问题。现在，教师怎么教？学生怎么学？可以说，美国误导了全世界。

　　论文通过对细胞生物电的基础理论与基础实验的梳理，让学界同仁基本看清了细胞生物电解释的来龙去脉，其中关键性人物是Hodgkin，Huxley，Eccles，Katz，Skou和Agre P.，Mackinon等7位诺贝尔奖获得者，同时批判性地引用了美国科学院外籍院士、清华大学颜宁（Nieng Yan）有关Na+通道、Ca2+通道以及人源葡萄糖转运蛋白GLUT1冷冻电镜三维晶体结构的论文，使问题变得日益复杂的关键时间节点是1949年、1957年、1960年和1988、1998年。作者因此建议，生命科学领域学者对现有生物电知识体系进行再梳理——去伪存真、正本清源，特别要重点关注Hodgkin和Huxley在1952年发表的论文：A Quantitative Description of Membrane Current and its Application to Conduction and Excitation in Nerve。

　　作者认为，离子学说及依据离子学说所建立的GHK方程与H-H方程，已经没有修补的价值，被彻底否定和摒弃是一种必然。同时有必要基于Bernstein膜学说提出新的学说和建立细胞动作电位新的数学模型，对细胞生物电发生机制重新做出科学的合理的解释。同期刊发的《用钾离子通道“折纸风车”模型阐释心肌细胞动作电位发生机制》论文，对当前乃至今后心脏的基础理论研究和临床实际，具有深远影响和重大意义，因为心肌细胞动作电位的研究与神经纤维细胞的研究同等重要，心肌细胞动作电位理论基础就是神经纤维细胞所形成的“离子学说”。

　　孙作东研究员介绍，在“新冠”疫情期间，他共撰写了三篇论文，除了在UCMS同期发表的二篇论文外，还有Conservation Law of Cell Bioelectricity Membrane Area and Ion Inequality Equation Based on Potassium Channel“Origami Windmill” Model（基于钾离子通道“折纸风车”模型的细胞生物电膜面积守恒定律及离子不等量方程），也将择期在国际期刊上发表。此三篇论文与2015年发表的The Theory of Brain Cell Activation（脑细胞激活论）、2019年发表的The Theory of Dove-like Particles（鸠子论）、Potassium Channel Origami Windmill Model（钾离子通道“折纸风车”模型）、Interpretation of Action Potential Generation Mechanism in Cells by Potassium Channel “Origami Windmill” Model（用钾离子通道“折纸风车”模型阐释细胞动作电位发生机制）等论文一脉相承，均涉及到了生命科学的基本问题。

　　这些生命科学基础理论研究成果与实践成果相辅相成，纵向得到了国家及黑龙江省、哈尔滨市的支持，特别是国家科技部；横向得到了企业的支持，尤其是哈尔滨奥博医疗器械有限公司。相关论文中英文版分别在zenodo.org、vixra.org、osf.io以及中国科技论文在线、NSTL国家科技文献中心、中国科学院科技论文预发布平台、脑科学网上公开发布。（爱丽/文）